最新指南:可使糖尿病患者心血管受益的一线药物是?

糖尿病是心血管疾病最重要的合并疾病,心血管疾病(CVD)是 T2DM患者的主要致死和致残病因。

国内外最新指南推荐使用胰高糖素样肽-1 受体激动剂、葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂这两类药降低T2DM患者的 CVD风险。那么,这两类药物究竟发挥什么作用?如何使用?

一、使T2DM 心血管收益的一线药:GLP-1RA与SGLT2i

2020中华医学会糖尿病学分会(CDS)中国 T2DM 防治指南更新后将治疗策略的重心从「控制血糖」转向「改善心肾结局」,增加了合并 ASCVD 或心血管风险高危 T2DM 人群的药物治疗推荐[1]。其建议:

合并 ASCVD 或心血管风险高危的 T2DM,不论其 HbA1c 是否达标,只要没有禁忌症,都应在二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的胰高血糖素样肽受体激动剂 1(GLP-1RA)或葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)。

同样的,2021年美国糖尿病联合会(ADA)诊疗标准建议[2],如果患者患有 ASCVD,或有 ASCVD 的高危风险,或有心力衰竭,或者有 CKD ,无论基线 HbA1c 水平如何,可以独立于二甲双胍,直接选用 GLP-1RA,或者是 SGLT2i,即这类患者不需要先用二甲双胍,再加用 GLP-1RA 或 SGLT2i。

2021 年 5 月更新的<>也强调[3],近年来完成的多项心血管结局试验(CVOT)发现:

  • GLP-1RA 和 SGLT-2i 具有降糖之外的心血管保护效应,故对于 T2DM 合并 CVD 患者,若存在二甲双胍禁忌证或不耐受,可选择具有心血管保护证据的 GLP-1RA 或 SGLT-2i 作为一线治疗。

  • T2DM 合并 ASCVD 患者可使用证实有心血管获益证据的 GLP-1RA(利拉鲁肽、度拉糖肽)或 SGLT-2i(恩格列净、卡格列净)。

  • T2DM 合并心力衰竭患者可优先使用 SGLT-2i(达格列净、恩格列净、卡格列净)。

来源:糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识

二、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂

作用机制:

GLP-1RA 通过激活 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌,同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取,抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用,抑制胃排空,抑制食欲。

分类:

我国上市的 GLP-1RA 依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽;长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。

相关作用研究:

GLP-1RA 可有效降低血糖,能部分恢复胰岛 β 细胞功能,降低体重,改善血脂谱及降低血压 。GLP-1RA 可单独使用或与其他降糖药物联合使用。包括中国 T2DM 患者的多项临床研究均证实,GLP-1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖,降低 HbA1c,降低体重。口服降糖药二甲双胍和(或)磺脲类治疗失效后,加用 GLP-1RA 可进一步改善血糖[1、4-6]

基于目前已完成的 CVOT 研究结果,在我国已获批的 GLP‐1RA 中:

  • 利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用;

  • 利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性;

  • 贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究数据。

包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示[7]

且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。

因此,GLP-1RA 适合伴 ASCVD 或高危心血管疾病风险的 T2DM 患者,并且低血糖风险较小。

主要不良反应:

轻-中度的胃肠道反应,包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期,随着使用时间延长,不良反应逐渐减轻。

此外,在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下,GLP-1RA 降糖效果优于基础胰岛素的复方制剂(甘精胰岛素利司那肽复方制剂 iGlarLixi、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液 IDegLira)。并且能减少低血糖风险,避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。

来源:中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020)

三、葡萄糖钠转运蛋白 2抑制剂

作用机制:

葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂(SGLT-2i)的应用已成为 T2DM 患者重要的新型口服降糖治疗方法。SGLT-2 是肾近端小管中的钠 – 葡萄糖协同转运体,约 90% 的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制 SGLT-2 可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。

这种效应在高血糖时最为明显,而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此, SGLT-2i 导致低血糖的风险非常低,除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。

目前在欧美已上市的有:

达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)和埃格列净(ertugliflozin),其中埃格列净仅在美国上市。

相关作用研究:

针对 T2DM 患者开展的大型随机对照研究表明,多种 SGLT-2i 可以降低已合并 ASCVD 和/或 DKD 患者的 MACE 风险及因 HF 住院风险。

EMPA-REG OUTCOME[8]、CANVAS[9]、DECLARE-TIMI[10]等研究结果显示:恩格列净、坎格列净、达格列净均历史可使主要心血管不良事件(MACE)的相对发生风险明显降低。

且现有研究证实,SGLT-2 抑制剂在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)中具有可靠疗效。DAPAHF 研究显示无论是否伴有 T2DM,达格列净均可减少 HFrEF 患者心血管死亡或 HF 恶化的发生风险[11]。EMPEROR-Reduced 研究显示,恩格列净可显著降低 HFrEF 患者主要终点事件发生率,而且无论是否合并 T2DM,恩格列净治疗组获益幅度均相同[12]

此外,在 T2DM 患者中,坎格列净、达格列净和恩格列净对肾功能有良好的影响。

DAPA-CKD 研究结果显示,与安慰剂组相比,达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合终点事件减少 39%,次要终点事件之一的全因死亡率降低 31%,而且无论患者是否合并糖尿病,达格列净治疗的获益幅度相同[13]

SGLT-2i 单独使用时不增加低血糖发生的风险,联合胰岛素或磺脲类药物时,可增加低血糖发生风险。

主要的不良反应:

生殖泌尿道感染,多数为轻度到中度感染,抗感染治疗有效[14]

用法用量:

来源:2020 AHA<>解读:降糖更要护心

四、两者能否联用?

虽然到目前为止,还没有联合使用 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 对心血管预后影响的研究,但从作用机制和临床疗效来看,SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 二者的降糖机制具有互补性,非降糖作用具有叠加性,两药联合使患者得到心血管获益也应是合理的。

目前欧洲和美国的 T2DM 管理指南均有联合使用 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 的降糖治疗方案推荐。

但我国尚未开展 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 联合治疗的适应证研究,另外,两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此,如需二者联用,建议征得患者知情同意[15]

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参考文献

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(04):311-398.

[2]American Diabetes Association.Standardsof Medical Care in Diabetes-2021[J].Diabetes Care,2021,44(Suppl 1):S1-S232.

[3]孙艺红, 陈康, 等. 糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识[J] . 中华内科杂志, 2021, 60(5) : 421-437.

[4]Efficacy and safety of exenatide inpatients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin or metformin and a sulphonylurea[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009,83(1): 69‑76. DOI: 10.1016/j.diabres.2008.09.037.

[5] Lixisenatide treatment improvesglycaemic control in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequatelycontrolled on metformin with or without sulfonylurea: a randomized,double‑blind, placebo‑controlled, 24‑week trial (GetGoal‑M‑Asia)[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30(8):726‑735. DOI: 10.1002/dmrr.2541.

[6] Efficacy and safety of dulaglutidemonotherapy compared with glimepiride in East‑Asianpatients with type 2 diabetes in a multicentre,double‑blind, randomized, parallel‑arm, activecomparator, phase Ⅲ trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2018,20(9):2121‑2130. DOI: 10.1111/dom.13340.

[7]Cardiovascular,mortality, and kidneyoutcomes with GLP‑1 receptor agonists in patients with type2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis ofcardiovascular outcome trials [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776‑785.DOI: 10.1016/S2213‑8587(19)30249‑9.

[8]Empagliflozin,cardiovascularoutcomes,and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2015,373(22):2117-2128.DOI:10.1056/NEJMoa1504720.

[9]Canagliflozin and cardiovascular andrenal events in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2017,377(7):644-657.DOI:10.1056/NEJMoa1611925.

[10]Dapagliflozin and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2019,380(4):347-357.DOI:10.1056/NEJMoa1812389.

[11]Dapagliflozin in patients with heartfailure and reduced ejection fraction[J].N Engl JMed,2019,381(21):1995-2008.DOI:10.1056/NEJMoa1911303.

[12]Effect of empagliflozin on the clinicalstability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction:theEMPEROR-Reduced trial[J].Circulation,2020.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051783.

[13]Dapagliflozin in patients with chronickidney disease[J].N Engl JMed,2020,383(15):1436-1446.DOI:10.1056/NEJMoa2024816.

[14]钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-870.

[15]2020年美国心脏病学会<>解读:降糖更要护心[J].中国全科医学,2021,24(05):509-516.

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