自闭症治疗新希望!清除特定菌群产物有望治疗自闭症

在过去的十几年中,我们已经知道,大脑和肠道菌群之间存在双向交流,也就是菌-肠-脑轴。 大脑能够通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响肠道功能以及肠道菌群的组成,而肠道菌群及其代谢物也可通过多种途径,直接或者间接影响大脑。肠道菌群不仅调节大脑的发育、成熟和衰老,还管控着大脑髓鞘形成、血脑屏障功能 、小胶质细胞的成熟等。 自闭症的发生也受肠道菌群影响,2013年,有研究发现,神经发育障碍的ASD小鼠,肠道菌群的代谢物4EPS明显升高。在3-12岁的ASD儿童患者血液中,4EPS的水平也显著高于正常儿童。 近日,传来了好消息,针对4EPS进行治疗的口服药物AB-2004完成1b/2a期临床试验,初步证明:药物AB-2004是一种口服小分子螯合剂,一种高表面积的球形碳吸附剂,对尿毒症毒素具有亲和力,包括肠道细菌来源的毒素,如单纯酚、4EPS、对甲酚硫酸酯(pCS)和对甲酚葡糖苷酸(pCG),以及吲哚衍生物3-吲哚醇硫酸盐(3IS)和马尿酸,基于啮齿动物模型和慢性肾脏病患者的证据40和肠易激综合征。 口服时,当相关的芳香代谢物通过胃肠道而不被吸收并最终排出体外时,它会结合并隔离相关的芳香代谢物,从而有效地降低全身代谢物暴露。已有研究表明,这种药物能够显著降低自闭症谱系障碍(ASD)青少年患者的血液和尿液中的4EPS水平,并改善他们的易怒和焦虑情绪。在治疗8周后,对焦虑和烦躁以及胃肠道健康的事后分析中最为显著。 在这项期临床试验中,共招募26名ASD青少年患者(平均年龄14岁),均表现有焦虑、易怒行为,且伴有胃肠道功能障碍。参与者在4周的磨合期内进行筛查,随后在第0-2周,第2-4周和第4-8周进行剂量递增,并在试验后4周进行随访。ABC-SW,异常行为清单 – 社交退缩;体重指数,体重指数。研究结果结果显示,患者的易怒、焦虑行为经AB-2004药物治疗后得到明显改善。a、b:焦虑评分变化;c、d:易怒评分变化此外,服用AB-2004药物治疗能够显著降低参与者的全身循环系统中,4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA、HPAA等关键肠菌代谢物的水平。还有一个重要问题需要解答,那就是是否安全?研究表明,AB-2004在所有剂量水平上都具有良好的安全性和耐受性,没有发生与药物相关的严重不良事件,大多数轻度或中度不良反应属于胃肠道功能障碍。总体来说,根据本文描述的最近完成的开放标签试验的数据,AB-2004在青少年ASD人群中使用是安全的,耐受性良好,没有与该药物相关的严重不良事件。仍需等待自闭症治疗药物 目前,尚无批准用于治疗ASD核心症状的药物疗法。利培酮和阿立哌唑两种药物目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗ASD患者的烦躁不安。 烦躁行为在儿科ASD中很常见,对儿童发育,行为治疗的接受程度以及儿童/照顾者健康相关的生活质量有重大影响。 这两种药物都是非典型的抗精神病药物,并且与一系列副作用有关,例如嗜睡、代谢改变、体重增加、白细胞减少和迟发性运动障碍。此外,在阿立哌唑的 3 期研究中,基于高易激惹水平(ABC-I ≥18)的纳入标准,在药物组中,反应率或ABC-I评分提高25%和CGI-I≤2的个体百分比为49-56%,安慰剂组的反应率为34.7%。 在这项研究中,一项事后分析显示,在符合类似标准(分别五大微商平台为ABC-I 18或15)的亚组中,反应率为75%和82%,AB-2004的结果看起来要比阿立哌唑更乐观。 良好的临床安全性使AB-2004成为目前可用的ASD烦躁药物的有吸引力的潜在替代品。 根据这项安全性和耐受性研究的结果,目前正在进行一项安慰剂对照随机试验,以测试AB-2004在ASD队列中的影响,该队列旨在报告烦躁的变化。 对于ASD儿童,尚需时日用上该药物,不过我们已经看到了希望。Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R.et al.Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial.Nat Med(2022). doi.org/10.1038/s41591-022-01683-9

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