[艺语芳评]SGLT-2抑制剂:用证据奠定神位”

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[题记]在成千上万种药物中,尚无一种药物兼具降糖、降低ASCVD事件发生率、改善心衰患者预后、治疗慢性肾病等多重作用,直至SGLT-2抑制剂问世。

心血管并发症是T2DM致死致残的主要原因,因此糖尿病的治疗不应仅仅着眼于血糖的达标,更应关注对大血管预后的改善。在相当长的时期内,虽然我们先后拥有了多种降糖药物(胰岛素、磺脲、双胍、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂乃至DPP-4抑制剂),虽然急性高血糖事件得到了有效的控制,虽然降糖治疗减少了部分微血管并发症的发生,但大血管并发生犹如一块顽疾,迟迟未被攻克。这一尴尬局面直到2015年EMPA-REG研究结束后才被打破,T2DM的药物治疗自此进入了全新时代。

作为一类降糖药物,达格列净、恩格列净、卡格列净先后于2012-2014年间被美国和欧洲批准用于降糖治疗,我国也于2017年批准了这三种药物的临床应用。作为全新作用机制的药物,SGLT-2抑制剂上市伊始,并不被很多人看好,特别是在安全性耐受性方面曾经饱受质疑。然而临床应用数年之后,特别是多项设计严谨的大型RCT研究的完成,不仅打消了安全性方面的顾虑,更论证了其多方位获益的卓越作用。

2015年,应用恩格列净进行的EMPA-REG OUTCOME研究率先打破了降糖药物治疗不能改善T2DM大血管预后的僵局。随后于2017年公布的CANVAS研究证实卡格列净也具有相似的临床作用。次年,DECLARE-TIMI 58研究又表明达格列净可以降低心血管死亡或因心衰住院事件发生率。这三大研究初步论证了SGLT-2抑制剂对T2DM患者的大血管保护作用。

与此同时,这些研究还给我们提供了一个重要线索——此类药物在慢性心衰方面可能具有潜在的有益作用。这一推测迅即被RCT研究所证实。先后于2019年公布的DAPA-HF研究与2020年揭晓的EMPEROR-Reduced研究一致证实,对于慢性射血分数减低的心衰患者,无论是否合并糖尿病,达格列净或恩格列净均能显著减少主要不良心血管事件的发生。这两项研究不仅将SGLT-2抑制剂的适用范围拓展到了糖尿病之外,更为慢性心衰的药物治疗提供了全新手段。

令人心动的故事并未就此结束。2019年公布的CREDENCE研究显示,卡格列净可以显著降低合并CKD的T2DM患者肾脏复合终点与心血管事件发生率。这一发现使得人们对SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用产生了浓厚的兴趣。很快,时隔16个月之后揭晓的DAPA-CKD研究证实,对于CKD患者,无论八卦是否合并T2DM,应用达格列净治疗均能显著降低肾功能恶化、或肾脏与心血管死亡风险。众所周知,长期以来,除了ACEI与ARB外,我们对于CKD尚缺乏有效的治疗药物,而SGLT-2抑制剂为大量CKD患者带来了生的希望。

在短短5年的时间里,以降糖药面世的SGLT-2不断铸就辉煌。从降糖作用到T2DM患者的大血管保护,又从心衰再到CKD,这类药物用抓铁有痕、踏石留印的表现昭示了自己神一样的存在,也用确凿的证据推动着其在指南中地位的不断提升。

试问,在数不胜数的药物中,又有谁能出其右呢?

[后记]火车不是推的,泰山不是垒的,牛皮不是吹的,[神药]的地位是需要证据维持的。

(河北省人民医院 郭艺芳)

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