沙库巴曲缬沙坦为什么脱颖而出?结构很关键 | 揭秘新药(上篇)

2021 年 6 月,沙库巴曲缬沙坦在我国获批用于原发性高血压治疗。仅过了半年,国家医保局就将沙库巴曲缬沙坦高血压适应证纳入>中。目前,沙库巴曲缬沙坦越来越受到重视。然而,临床上仍然存在对该药认知不够准确的情况。与五大类经典降压药相比,沙库巴曲缬沙坦究竟有什么优势?1属共晶体药物药物共晶是指在同一晶格中活性药物分子(API)和共晶形成物(CCF)按照固定的化学计量比形成晶体的技术。近二十年来,药物共晶成为药物开发的重要趋势之一。2004 年以后,共晶出版物和共晶专利申请数量几乎呈现指数型增长。>(2020年版,四部)中对共晶物的概念作了明确定义:由两种或两种以上的化学物质共同组成的晶态药物被称为共晶物,共晶物属晶体物质范畴[1]。共晶体本质上是一种通过热力学、动力学、分子间相互作用等形成的超分子复合物,可改善药物的诸多理化性质,如溶解度、溶出速率、固态稳定性和引湿性等,进而改善药物性能如生物利用度。沙库巴曲缬沙坦正是由沙库巴曲与缬沙坦这两种药物活性成分,通过化学反应合成的一种新型盐复合物共晶体。而单片复方制剂(SPC)属于两种药物成分的物理性混合,其熔点在两种成分熔点范围之间,不同批次间两种成分的占比存在差异,同时固体稳定性差,易降解。2全球首个 ARNI作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),沙库巴曲缬沙坦的卓越临床疗效不仅来源于其独特的共晶结构,也来源于沙库巴曲和缬沙坦两种活性成分的完美结合。在该药进入体内后,活性成分被快速释放。沙库巴曲是一种前体药物,进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂,发挥增强利钠肽系统的作用,包括利钠利尿、血管舒张、抑制 RAAS 和交感神经的多途径降压作用以及抑制心肌肥大、心肌纤维化、肾脏纤维化等靶器官保护作用。缬沙坦属于ARB类药物,可以抵消脑啡肽酶抑制剂引起的Ang II升高[4,5],以便充分发挥利钠肽效应。图1沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统的解决思路但众所周知,当前已获批用于原发性高血压治疗的 ARB 类药物有很多,包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦酯等。为什么最终获得青睐,与脑啡肽酶抑制剂结合的是缬沙坦呢?这就得从药物代谢的角度讲起。一项研究共纳入56名健康受试者,结果显示缬沙坦320mg或沙库巴曲缬沙坦钠400 mg给药后,缬沙坦的血药浓度相似,而沙库巴曲缬沙坦钠400mg的缬沙坦系统暴露与缬沙坦320mg具有生物等效性(AUC 和 Cmax相似)[4]。相似的药代动力学参数,为药效的稳定发挥及用药的安全性奠定了坚实的基础。图 2沙库巴曲缬沙坦共晶体与缬沙坦单药的血药浓度相似3多重优势理化特性优势相比于其他经过简单的物理混合后形成的单片复方制剂,沙库巴曲缬沙坦具有单一熔点(138 ℃),成分占比恒定,可恒定分解出 1:1 摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦,共晶体结构稳定,在 50℃环境下放置一周未降解,而且共晶体显著提高了药物的溶解度与生物利用度,普通 SPC 无此变化(图 3)。图3共晶体药物与固定复方制剂的区别(以沙库巴曲缬沙坦为例)药理作用优势沙库巴曲缬沙坦可在抑制脑啡肽酶的同时阻断AT1R,使两种活性成分发挥双重机制协同作用[4~6]。药代动力学优势共晶体中的沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学参数几乎同步,达峰时间及其他药代动力学参数相似,这有利于两种成分同时释放,保障药效同步发挥,增强药物疗效。研究显示共晶体结构大幅提升了生物利用度,促进药物吸收,提高成本获益[4]。图4 沙库巴曲缬沙坦共晶体两种成分同时释放,几乎同步达峰独特共晶结构使沙库巴曲缬沙坦更快起效,与单独口服缬沙坦相比(达峰时间约4 小时),共晶体的缬沙坦的达峰时间大幅提前[7]。其他药代动力学优势还包括不受进食影响;生物利用度高;较少经过 CYP450 酶代谢,药物相互作用可能性较低;主要经过尿液和粪便不可逆的从体循环内排出体外。临床疗效优势在高血压治疗中,沙库巴曲缬沙坦平稳降压,24小时持续控压,且夜间降幅更大[8],在降压的同时,沙库巴曲缬沙坦还能够保护患者心脏、肾脏以及血管[8~11],通过这些靶器官保护,真正实现心血管事件链的全程获益。在心衰治疗中,沙库巴曲缬沙坦作为心衰治疗的基石药物,获得权威指南的一致推荐[12~14]。药物经济学优势中国REALITY-HF真实世界研究[15]表明,在真实世界剂量下,考虑药品费用和心衰住院费用,沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利和缬沙坦,可以节约医疗费用和医保基金支出。图 5 与 ACEI/ARB 相比,沙库巴曲缬沙坦治疗的年均总费用写在最后沙库巴曲缬沙坦作为心血管领域首个双活性物质共晶体,具有独特的双通道作用机制,充分发挥利钠肽系统多重降压,靶器官保护的作用,实现真正的心血管事件链全程覆盖,有效帮助患者全面、强效降压,逆转心脏重构、有效降低心血管事件风险。随着沙库巴曲缬沙坦在心血管领域的临床应用的不断拓展,相信将会有越来越多的患者从中获益。专家寄语吴平生南方医科大学南方医院心血管内科主任医师、教授、博士生导师● 第一、二、三届中国医师协会心血管病分会资深专家委员会委员●第七届中华医学会心血管病学会委员●中华医学会心血管病学会动脉粥样硬化学组及心力衰竭学组委员●中国医师协会心血管病分会委员●第七届广东省心血管病学会副主任委员●全军心血管病专业委员会副主任委员●国家「863」项目、国家自然科学基金、国家药品评审专家●1997~2006年任第一军医大学南方医院心血管内科主任近二十年来,药物共晶成为药物开发的重要趋势之一。沙库巴曲缬沙坦经化学反应成为共晶物,使得两种活性成分——沙库巴曲和缬沙坦的达峰时间几乎一致,为将脑啡肽酶与 Ang II 同时抑制在最佳状态提供了保障。同时,共晶体改善药物吸收且大幅提升了药物生物利用度和成本获益。目前的证据表明,沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭和高血压领域有独到的治疗效果,特别是在心血管事件链上有很好的临床表现,这些均与沙库巴曲缬沙坦恰当调节多个靶点及共晶有关。MCC 号 EN62202045 有效期 2023-02-07,资料过期,视同作废。内容审核:李芙蓉项目审核:徐超法务审核:李安琪题图来源:客户自制参考文献[1].国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2020年版,四部).通则9015: 476-478.[2].Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6.[3].Jayasheel. Perspect Clin Res 2010;1:120–3.[4].Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14[5].Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 012;9:e131–9[6].Bloch and Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12[7].中国医院药学杂志, 2021, 41(19): 1931-1934.[8].Williams B, et al.Hypertension. 2017 Mar;69(3):411-420.[9].Desai AS et al. JAMA, 2019, Sep 2;322(11):1-10.[10].Januzzi JL, et al. JAMA, 2019, Sep 2;322(11):1-11.[11].Haynes R, et al. Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1505-1514.[12].中华心血管病杂志. 2018;46(10):760-789.[13].Marco Metra, et al. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726.[14].J微商软件 Am Coll Cardiol.2021 Feb 16;77(6):772-810.[15].李新立,真实世界研究-沙库巴曲缬沙坦在中国HFrEF患者及不同亚组中的疗效评估.(未发表)

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