辅助生殖技术相关并发症的研究进展

1978年世界上首例试管婴儿诞生,1983年我国首例试管婴儿诞生。ART在全球迅速发展,在我国的发展也日趋成熟,造福成千上万的不孕症夫妇。与此同时,也不能忽略ART所带来的风险,包括控制性卵巢刺激(COS)相关并发症、取卵的并发症以及围生期并发症等。

辅助生殖技术(ART)已被广泛应用于不孕症的治疗,包括人工授精(AI)和体外受精-胚胎移植(IVF-ET),及其相关衍生技术如胞浆内单精子注射(ICSI)、胚胎植入前遗传学筛查(PGS)、卵母细胞体外成熟(IVM)、胚胎辅旅游助孵化(AH)等技术。随着ART的普及和妊娠率的逐步提高,其带来的并发症及其安全性也越来越受到重视。能够及时发现和处理并发症,可以最大限度地使不孕症患者获得安全优质的妊娠结局。目前,ART相关并发症发生的原因仍存在争议,有部分研究认为是由于ART导致的多胎妊娠或不孕症病因,也有研究认为是由于ART本身。故对近年来相关文献进行分析,总结ART相关并发症的最新研究进展。辅助生殖技术(ART)是一种应用各种技术处理精子或卵子,以帮助不孕症夫妇实现生育的方法,包括人工授精(AI)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及相关技术,如胞浆内单精子注射(ICSI)、胚胎植入前遗传学筛查(PGS)、卵母细胞体外成熟(IVM)、胚胎辅助孵化技术(AH)和卵母细胞玻璃化冷冻技术等。1978年世界上首例试管婴儿诞生,1983年我国首例试管婴儿诞生。ART在全球迅速发展,在我国的发展也日趋成熟,造福成千上万的不孕症夫妇。与此同时,也不能忽略ART所带来的风险,包括控制性卵巢刺激(COS)相关并发症、取卵的并发症以及围生期并发症等。因此在保障妊娠的同时,也需减少ART并发症的发生,以期获得安全且高品质的妊娠。现对ART技术相关并发症进行综述。

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COS相关并发症

1.1 卵巢过度刺激综合征(OHSS)是在ART中最为常见的并发症,临床表现为腹痛、腹胀、腹水、胸水、少尿、无尿等,病理生理主要特征为卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液等,是一种受促排卵药物刺激所产生的过度反应,严重者甚至威及生命。一项应用美国国家辅助生殖技术监测系统(NASS)进行的回顾性分析显示,2000—2006年IVF周期并发OHSS的比例从1.0%上升到1.43%,2006—2015年下降到0.53%。OHSS在单胎妊娠中与低出生体质量(ARR=1.29,95%CI:1.10~1.51)和早产(ARR=1.32,95%CI:1.15~1.51)风险增加有关。在双胎妊娠中与中期妊娠丢失(ARR=1.81,95%CI:1.17~2.81)、低出生体质量(ARR=1.06,95%CI:1.02~1.11)和早产(ARR=1.16,95%CI:1.10~1.22)风险增加有关。体质量指数(BMI)偏低、年轻、多囊卵巢综合征(PCOS)患者、卵巢高反应者等更易发生OHSS,因此临床医生针对此类患者可以通过检测抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数等及早预测,同时在超促排卵过程中减少促性腺激素(Gn)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)的用量,应用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHA)方案以及全胚冷冻等个性化方案,以降低OHSS的发生率。1.2 卵巢蒂扭转ART治疗患者附件扭转的发病率约为0.1%,是正常人群的5倍,可能是由于患者进行超促排卵治疗后卵巢体积增大、剧烈活动、突然排空膀胱、肠蠕动活跃、妊娠后子宫增大等。卵巢蒂扭转会导致局部缺血坏死,影响卵巢储备功能,甚至并发严重感染、大出血等情况,因此在进行促排卵时应对患者做好宣教,避免体位突然改变、剧烈活动等,当患者出现突发剧烈下腹疼痛、B超示卵巢体积大、卵巢血管多普勒无血流信号时应提高警惕,明确诊断后尽快采取措施以保留患者卵巢功能。轻症患者可以改变体位或者进行卵巢囊肿穿刺等待卵巢归位,重症患者应进行手术治疗复位卵巢,仅在卵巢坏死时行卵巢切除术,以尽可能保留患者卵巢功能。1.3 静脉血栓栓塞症(VTE)VTE在ART助孕中的发病率约为0.11%~0.6%,致死率为1/45000~1/500000,显著高于自然妊娠者,是ART助孕中的最严重的并发症。VTE包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE),其中以DVT中的下肢静脉血栓最为常见,ART中VTE的发生与超促排卵中高雌激素状态所致的血液高凝状态、OHSS、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征而存在易栓症及活动减少等有关。在ART过程中,对于有易栓症或其他VTE高危因素的患者,应选择合适的促排卵方案,必要时应预防性使用抗凝药物如阿司匹林或低分子肝素,尽量避免OHSS的发生,对于有突发头痛、四肢疼痛的患者应尽快进行相关检查和处理,对于有VTE高危因素的患者经ART治疗后妊娠时可适当使用抗凝药物至妊娠3个月。

02

取卵相关并发症

2.1 取卵后出血取卵后出血发生率约为0.24%,在腹腔内出血、阴道出血中发生率依次为0.23%、0.01%,腹膜后出血较为少见[5]。取卵后出血可能与凝血功能障碍所致的阴道穿刺部位出血或卵泡腔内出血、误穿盆腔大血管、卵巢表面或盆腔脏器被穿刺针损伤等有关。临床多表现为腹痛腹胀、恶心呕吐、移动性浊音阳性及压痛反跳痛等,腹膜后出血患者出血后症状不典型易被忽略,严重者可致休克,因此在进行取卵前应检查凝血功能并纠正异常后再继续取卵,同时术中也要仔细操作。若出血量较少可口服止血药、补充血容量予以控制出血,密切观察生命体征。若出血量大,有血流动力学改变,应立即进行手术治疗,同时还应警惕有无凝血功能障碍,避免严重并发症的发生。2.2 取卵后感染其发生率为0.01%~0.04%,与患者既往有慢性盆腔炎性疾病史、输卵管积水等有关,也与取卵前阴道冲洗不标准、术中操作不当穿刺入肠道或输卵管中等有关。临床可表现为盆腔脓肿,影响后续胚胎移植,严重时甚至会引发感染性休克。因此在进行取卵操作之前应完善妇科检查及阴道微生物检查,取卵前进行阴道冲洗,取卵时在B超监护下进行,减少穿刺针进出阴道次数,避免穿刺入输卵管积水、卵巢囊肿、膀胱、直肠等脏器,同时术后预防性抗生素治疗,以降低取卵术后感染的风险。2.3 脏器损伤通常取卵手术在B超监护下较为安全,但在盆腔粘连、穿刺针受力后弯曲方向、取卵操作不熟练等情况下,可能会造成脏器损伤,包括阴道撕裂伤、膀胱出血、肠管损伤、输尿管损伤、盆腔神经损伤、腰椎损伤等,患者可表现为腹部疼痛、腹膜刺激征,严重者会发生休克。因此,临床医师应熟练掌握B超下盆腔脏器影像,熟练掌握取卵穿刺技术,取卵前向患者交代相关风险,安抚患者焦虑情绪取得配合,术中注意避开脏器血管,注意穿刺出的内容物有无尿液、气体等。

03

ART与妊娠并发症

3.1 异位妊娠其在ART中的发生率为1.6%~8.6%,约为自然受孕的2~5倍,根据着床部位可分为输卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、宫颈妊娠及宫角妊娠等。有研究发现ART治疗后异位妊娠患者中输卵管妊娠发生率为86.25%,宫角妊娠发生率是自然妊娠的6倍。ART后发生异位妊娠的原因复杂,可能与不孕妇女的年龄、不孕类型、人工流产次数、异位妊娠次数、输卵管手术史、剖宫产史、子宫内膜异位症病史以及ART助孕的相关因素(如hCG日雌孕激素水平、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎类型和个数、授精方式等)相关[8]。有学者建议在IVF-ET术前积极干预,进行输卵管结扎术、输卵管切除术或输卵管近端栓塞术。研究发现在IVF-ET前行腹腔镜下输卵管近端栓塞术的输卵管积水患者较行其他手术或未行手术者异位妊娠等不良妊娠结局的发生率降低[9]。此外,减少宫腔操作、B超引导下进行ET以及IVF-ET后应用B超监测宫旁及附件区情况也可减少异位妊娠的发生。3.2 ART中多胎妊娠的妊娠并发症目前国际上广泛推荐减少胚胎移植数目,进行选择性单胚胎移植以降低多胎妊娠所带来的风险。国内指南推荐在适宜人群中进行选择性单囊胚移植(eSET),以达到获得单胎足月儿的目的。自然受孕中多胎妊娠发生率仅为1∶89(n-1)(n代表一次妊娠的胎儿数),根据中华医学会生殖医学分会数据上报系统统计,2016年我国生殖医学中心多胎妊娠率超过30%。与AI相比,多胎妊娠在IVF中的发生风险更高(aRR=1.58,95%CI:1.41~1.76)。多胎妊娠对母婴安全造成极大影响,多胎妊娠早产率是单胎妊娠的6倍,同时会增加脑室内出血、脑室周围白质软化和脑瘫的风险,此外,多胎妊娠还会增加母体发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、子痫前期、剖宫产、剧吐、贫血和产后抑郁的风险。但一项大型研究纳入2000—2012年丹麦全国登记的6694名妇女发现,自然受孕、促排卵后受孕、IVF-ET受孕、ICSI后受孕的异卵双胞胎妊娠者的围生期风险相似[14]。ART患者中单卵双胎的发生率为1.3%~2.5%,与囊胚移植和AH技术有关。单绒毛膜双胎妊娠会进一步增加多胎妊娠的风险,如双胎输血综合征、选择性胎儿生长受限、早产、死产等。因此,为了降低多胎妊娠相关风险,三胎妊娠及以上者必须行减胎术。目前多胎妊娠减胎术已广泛应用于临床,研究证实多胎妊娠减胎术是安全可行的,但子代远期并发症仍需继续随访研究。3.3 ART中单胎妊娠的妊娠并发症在控制年龄、体质量、吸烟等已知危险因素后,多项研究发现ART受孕的单胎妊娠妇女发生妊娠并发症及不良妊娠结局的风险较自然受孕的单胎妊娠妇女更高[16]。Qin等选取50项队列研究(161370例ART受孕和2280241例自然受孕的单胎妊娠)进行荟萃分析发现,与自然受孕的单胎妊娠妇女相比,ART受孕的单胎妊娠妇女发生妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎膜早破、产后出血、羊水过少、剖宫产率、早产、极早产、低出生体质量、极低出生体质量、先天畸形、小于胎龄儿、胎儿生长受限的风险增高,但这一荟萃分析受到研究之间异质性、发表偏倚的影响。最近一项研究比较应用卵巢刺激方案的宫腔内人工授精(IUI-OS)和自然受孕后单胎活产的围生儿结局,发现IUI-OS治疗后的单胎平均出生体质量、巨大儿发生率显著低于自然受孕,而子痫前期发生率显著高于自然受孕。一项多中心研究发现,与自然受孕后单胎分娩的妇女相比,选择性单胚胎移植或非选择性单胚胎移植后出生的单胎围生期结局相似,双胚胎移植后单胎妊娠或双胚胎移植后双胎妊娠但最终分娩单胎的妇女发生早产、极早产、低出生体质量儿、极低出生体质量儿等不良围生期结局的风险增加[19]。ART增加围生期并发症发生风险的潜在机制仍不确定,可能与不孕症因素、受精方式、冷冻胚胎技术等有关,仍需扩大样本排除混杂因素进行进一步分析。3.4 不孕症病因与妊娠并发症不孕症发病率逐年升高,其不孕原因有女性因素、男性因素、双方共同因素及不明原因的不孕症。许华等报道纳入23317例不孕症患者,女性因素、男性因素、双方共同因素以及不明原因的不孕症分别占总病例的62.6%、9.2%、26.5%和1.7%。女性因素在原发性不孕症病例中的占比(51.7%)显著高于继发性不孕症病例(75%)。男性因素(12.9%)的原发性不孕病例占比高于继发性不孕(5.2%)。女性因素中最常见的不孕病因为输卵管因素(82.1%),并且在继发性不孕中占比(92.9%)高于原发性不孕(72.7%)。超重与肥胖是糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的危险因素,同时也与生育力下降有关,可能机制是影响生殖内分泌、子宫内膜容受性和排卵功能等。多项研究发现,ART治疗的年轻女性中,肥胖人群的临床妊娠率显著降低,流产率显著增高,且与先天畸形、子痫前期、妊娠期糖尿病、死产和剖宫产有关。因此,应建议超重及肥胖患者通过运动及健康饮食的方式将BMI控制在正常范围再进行ART治疗,以改善妊娠结局,减少并发症的发生。高龄也是导致不孕的重要因素,Wennberg等的一项多中心研究发现,高龄且行ART女性的胎盘早剥、胎盘前置、剖宫产率、早产风险显著高于高龄自然妊娠妇女。Kondapalli等研究发现患有排卵障碍的妇女无论是否接受IVF治疗,患妊娠期糖尿病和产前入院的风险较正常妇女都明显增加,患有子宫内膜异位症的妇女无论是否接受IVF治疗,产前入院的风险较正常妇女更高。在校正年龄和受孕方式后发现子宫腺肌病与子痫前期、早产、剖宫产、胎儿畸形、小于胎龄儿和产后出血的风险增加显著相关。因此,不孕症病因也可能会作为混杂因素对ART治疗的围生结局产生影响。3.5 ART相关技术与妊娠并发症随着冷冻保存技术的发展,冻融胚胎移植的应用越来越多,国内外多项研究发现冻融胚胎可以降低OHSS和异位妊娠的风险,与新鲜胚胎移植相比,冻融胚胎移植的早产、低出生体质量儿、小于胎龄儿的发生风险降低,而巨大儿的发生风险升高。Johnson等研究发现冻融胚胎移植与新鲜胚胎移植相比,妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等缺血性胎盘疾病的发病风险较低。AH是一种打破透明带以促进胚胎发育的技术,一项选取197327例妊娠的全国性研究发现,AH会增加单卵双胎的发生风险,其中研究发现AH对第5~6天胚胎发生单卵双胎的影响不显著(进行AH的aOR=3.29,95%CI:2.71~3.99,未进行AH的aOR=3.36,95%CI:2.92~3.87),而在第2~3天的胚胎中,AH会增加单卵双胎的风险(进行AH的aOR=2.47,95%CI:2.07~2.94,未进行AH的aOR为1.00。ICSI是一种将单个精子注入卵母细胞的技术,目前已广泛应用于男性因素的不育患者,然而,多项研究发现ICSI后代先天性心脏病风险增加3倍,严重出生缺陷风险增加2倍,轻微出生缺陷风险增加50%,还有研究认为ICSI并不影响子代安全。ART相关技术的发展为不孕症患者提供更多的帮助与机会,其安全性、对围生期并发症以及子代的远期影响也越来越受重视,需进行大规模的长期队列研究。3.6 出生缺陷ART目前已广泛用于治疗不孕症,其是否会增加出生缺陷也越来越受到关注。Zheng等研究发现通过IVF/ICSI获得的多胎妊娠发生染色体缺陷、泌尿生殖系统畸形和循环系统畸形的风险显著增加,而唇腭裂、眼、耳、面、颈、呼吸、肌肉骨骼、神经和消化系统畸形在2组患者中差异无统计学意义。2020年黄巧瑶等纳入60项队列研究进行Meta分析发现,ART受孕的子代较自然受孕的子代出生缺陷发生风险增高,泌尿系统缺陷的风险是所有系统中发生出生缺陷风险最高的。ART出生缺陷风险增高的机制可能与ART逃避自然选择、大量促排药物的应用、培养条件不同、胚胎冷冻技术以及生育力下降有关,这需要后续进一步研究探讨。这些结果提示临床医生在进行ART治疗前应告知患者ART治疗可能有发生一定出生缺陷的风险,并加强妊娠期出生缺陷的筛查和出生后随访。总结与展望ART的不断发展和成熟为越来越多的不孕夫妇带来福音,与此同时,ART治疗所带来的挑战和风险也不容忽视。ART治疗会带来COS及取卵相关的并发症,同时还会增加多胎妊娠、异位妊娠、围生期并发症及出生缺陷等风险,造成患者健康受损、生活质量下降甚至威胁生命。这些并发症的发生可能与不孕症病因和ART相关技术有关,因此仍需更大规模多中心研究来探讨ART治疗的风险。在保障妊娠率的同时,严格把控ART治疗的指征,进行选择性单胚胎移植、ART患者的安全管理以及对并发症及时的诊断和治疗也是保障ART治疗安全性的重要措施。

往期回顾

1、生殖科普丨卵巢反应不良辅助生殖技术临床处理对策

2、生殖科普丨脱氢表雄酮用于卵巢储备功能低下的意义探究

3、生殖科普丨脱氢表雄酮治疗卵巢储备功能低下的不孕患者研究进展

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