CTM期刊 |血浆ctDNA特征和动态变化在HER2靶向治疗胃癌患者的临床应用

在世界范围内胃癌(GC)是导致癌症患者死亡的主要原因之一。作为一种消化道起源的恶性肿瘤,GC的特征表现为肿瘤的组织来源复杂和异质性较强。因而GC的早期诊断较难。近些年精准医疗的飞速发展使延长恶性肿瘤患者的生存时间甚至治愈恶性肿瘤成为可能。尽管如此,对GC患者的个体化医疗还有待改善和提高。

人上皮生长因子受体2(HER2;由ERBB2编码)的过度表达和扩增是GC常见的分子特征。因为HER2对其下游RAS/RAF/MYC 和PI3K-Akt信号通路都起到了关键性的调节作用,所科技以至今HER2仍是研发治疗晚期GC患者靶向药物的首选靶点。

截至目前已经研发出了多种HER2靶向药,包括HER2抗体及其衍生物(曲妥单抗和帕妥珠单抗),酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼,尼拉替尼和阿法替尼等)和抗体药物结合物(ADCs)(DS-8201a,TDM1和RC48等)。这些HER2靶向药在临床可以单独或与其它药物联合应用。

2020年12月14日,Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了北京大学Lin Shen教授团队的最新成果 [Clinical implications of plasma ctDNA features and dynamics in gastric cancer treated with HER2-targeted therapies][6](点击文末[阅读原文]下载PDF全文)。

目前GC面临的一个难题是临床上可用的精准治疗药物十分有限。HER2仍是GC靶向治疗的重要靶点。但是目前仍缺少可以提示HER2靶向治疗效果和是否耐药的生物标志物。

在本项研究中作者及其团队共收集了40名接受HER2靶向治疗的GC患者。在这40名GC患者中共检测了327份外周血血浆样本,其中包括基线和不同治疗点的样本。然后提取循环肿瘤DNA(ctDNA)并进行靶向测序(包含425个基因)。最后在NIH-3T3细胞系中对得到的突变基因进行了验证。

结果表明GC患者的基因组特征,包括ERBB2拷贝数量(CNV),基因总拷贝数量和肿瘤突变载量(TMBs),都随着疾病治疗的进程动态变化着,并与疾病的进展密切相关。其中在40%的GC患者,血浆ctDNA比常规的CT检测更加敏感,为进一步的治疗赢得了时间。与基线相比,有12名GC患者在治疗过程中出现了新的基因突变和耐药。通过ctDNA检测可以发现其中一名GC患者出现的ERBB2基因突变与吡咯替尼耐药显著相关然后在NIH-3T3细胞系中进行了下游信号通路的功能研究。结果表明在接受HER2靶向治疗的GC患者中,在预测治疗反应和预后方面,TMB比ERBB2CNV更加有效。有趣的是生存分析结果表明,有HER2(ERBB2)突变和高TMB的GC患者更适于采用免疫检查点抑制剂治疗,而不是HER2靶向治疗。而这一发现还有待于进一步的研究和验证。

总之,本项研究表明动态检测血浆ctDNA基因组信息十分有助于GC患者的精准医疗。

REFERENCES

1. SiegelRL, MillerKD, Jemal A. Cancer statistics, 2020.CACancer J. Clin. 2020;70(1):7-30.

2. Van Cutsem E, Sagaert X, Topal B, Haustermans K, Prenen H. Gastric cancer. Lancet. 2016;388(10060):2654-2664.

3. Dagogo-Jack I, Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistanceto cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol.2018;15(2):81-94.

4. Kurokawa Y, Matsuura N, Kimura Y, et al. Multicenter largescale study of prognostic impact of HER2 expression in patients with resectable gastric cancer. GastricCancer. 2015; 18(4): 691-697.

5. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: an update. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4619-4625.

6. Zhang C, Chen Z, Chong X, et al. Clinical implications of plasma ctDNA features and dynamics in gastric cancer treatedwith HER2-targeted therapies. Clin Transl Med . 2020;10:e254.

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