CSCO速递 | 秦叔逵教授:BLU-554-1101最新临床研究结果发布!”

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我国是肝癌大国,肝细胞癌(HCC)是占比最高的肝癌类型,大约30%的HCC患者存在成纤维细胞生长因子19(FGF19)-成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)信号通路异常。Fisogatinib(BLU-554)是一种FGFR4的强效、高选择性小分子抑制剂,是治疗HCC患者极具潜力的新药。在2020 CSCO会议上,基石药业披露了BLU-554-1101研究中fisogatinib治疗既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的FGF19免疫组化阳性(IHC+)的中国HCC患者的初步疗效和安全性数据重磅发布。因此,医脉通特邀BLU-554-1101研究的leading PI秦叔逵教授,为我们分享fisogatinib的最新临床研究成果及临床价值。

专家简介

秦叔逵 教授

  • 金陵医院肿瘤中心 主任医师

  • 南京大学、南京中医药大学和南京医科大学特聘教授,博士生导师

  • 国家统计源期刊<>主编,专业技术文职1级

  • 亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)前任主席和现任常务理事

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长和现任副理事长

  • 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

  • 国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员

  • 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会成员等

  • 在国内外核心期刊上发表论文共800多篇,包括NEJM, Lancet, JAMA, Science和JCO等著名杂志,主编和参编学术专著105部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项,省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项;享受国务院特殊津贴和军队一等技术津贴。

医脉通:BLU-554-1101研究中国患者的初步疗效和安全性数据于今年CSCO年会上公布,您能给我们介绍一下开展这项研究的背景和研究设计吗?

秦叔逵教授:在全球范围内,将近一半的肝癌新发病例发生在中国。FGF19通过与FGFR4和KLB结合后传导信号(图1)。动物试验显示,FGF19过表达可促进转基因小鼠肝脏肿瘤的形成,抑制FGF19-FGFR4信号通路可阻断此过程。异常FGF19-FGFR4信号在人类中有类似作用,异常的FGF19表达可能可以驱动HCC的发生并造成不良预后。这表明抑制FGFR4可能是针对FGF19-FGFR4信号通路异常激活的HCC患者的有效治疗策略。

图1:FGF19-FGFR4信号通路

Fisogatinib是一款口服、高效高选择性且不可逆的FGFR4抑制剂,可以以极高的特异性抑制FGFR4,从而避免了对FGFR1,FGFR2和FGFR3的作用。BLU-554-1101是一项评估 fisogatinib 在HCC患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的全球Ⅰ期研究。由于正常肝细胞和HCC肿瘤细胞样本中FGFR4和KLB的表达无明显差异,但只有HCC异常表达FGF19配体,因此我们选择了FGF19而非FGFR4作为患者筛选的生物标志物。

此研究共分为3部分,第1部分为剂量递增,采用3+3设计以确定最大耐受剂量(MTD)和/或Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。第2部分为在RP2D下的剂量扩展研究。该研究的第1部分和第2部分结果表明fisogatinib在FGF19过表达的HCC中是可耐受并且有效的。第3部分为在既往未接受过TKI治疗的FGF19 IHC+的晚期HCC患者(N = 31)中进行的在RP2D(600 mg QD)剂量下的扩展研究。

医脉通:作为该研究的leading PI,您认为BLU-554-1101研究有何亮点?请您评价下本次CSCO年会上发布的此项研究的疗效和安全性结果?

秦叔逵教授:本次CSCO年会上,我们报告了第3部分中11例中国患者的初步疗效和安全性数据。结果表明,fisogatinib在FGF19 IHC+的既往未接受过TKI治疗的晚期中国HCC患者中初步显示出良好的疗效(表1):ORR为36.4%(4/11,其中3例PR为确认PR);3例确认的肿瘤缓解患者疗效持续并于数据截止时仍在治疗中;3例确认的肿瘤缓解患者缓解深度均达到60%以上(图2)。以上疗效进一步证实了FGF19-FGFR4信号通路在HCC中的致癌驱动作用,并进一步证实了FGF19是HCC精准治疗的预测性生物标志物。

表1:FGF19 IHC+患者的最佳总缓解率

图2:肿瘤缓解深度较基线最佳百分比变化

安全性方面,fisogatinib在中国肝癌患者中的安全性可控可管理,没有4~5级治疗相关不良事件(TRAE)发生,27.3%(3/11)的患者发生了3级TRAE;没有AE导致的治疗终止;常见的TRAE为ALT升高(90.9%),腹泻(81.8%),AST升高(72.7%)和血胆红素增加(63.6%)。

总的来说,fisogatinib在FGF19 IHC+的晚期中国HCC患者中初步显示出了良好的疗效和可控的安全性,是治疗HCC患者极具潜力的新药。我们期待进一步临床研究的开展来验证fisogatinib的疗效和安全性,并正式进入临床。

医脉通:Fisogatinib在FGF19 IHC+的晚期中国HCC患者中显示出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性,您认为这对于肝癌治疗领域以及中国患者有着怎样的意义和价值?

秦叔逵教授:原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤和第2位致死肿瘤, 其中85%~90%为HCC,为我国严重的健康负担。很多肝癌患者在初诊时就已经是中晚期。近三年来,晚期HCC的治疗药物发展迅速,生存期显著延长,但在精准治疗方面尚未有所突破。在中国,已批准的所有HCC 治疗方案都未找到其精准的疗效预测生物标志物。在国外,除雷莫芦单抗以疾病预后因素甲胎蛋白(AFP)≥400ng/mL作为疗效预测生物标志物外,目前已经批准的所有治疗方案亦都未找到其精准的生物标志物,更无分子水平的生物标记物。早期数据显示fisogatinib单药能够在FGF19 IHC+晚期HCC人群中,显示出初步疗效。目前尚无特异靶标FGF19-FGFR4信号通路的药物获批,fisogatinib有望给FGF19-FGFR4信号通路异常的HCC 患者带来更精准的治疗选择。

热门医脉通:您认为fisogatinib未来在晚期HCC患者中的应用还有什么值得探索的方向吗?

秦叔逵教授:Fisogatinib是一款对致癌驱动因素FGFR4具有高选择性的药物,联合疗法有望带来更大的生存获益。临床前研究表明,fisogatinib可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中,这提示fisogatinib联合PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。一项评估fisogatinib联合CS1001在晚期HCC中的安全性及疗效的研究也正在进行中,希望能够找到更好更精准的联合方式治疗晚期HCC。

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