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离子通道是医药研发领域热门的基础研究课题,膜蛋白为第一大类针对人体蛋白质的药物靶标。与此相关的研究也是医药领域的一大热点,比如1991年,两名德国科学家埃尔温·内尔和贝尔特·扎克曼即因开创膜片钳技教育术获得了诺贝尔生理学或医学奖。

上海交通大学徐天乐团队、中国科学院上海药物研究所蒋华良团队经过十余年攻关,聚焦中枢神经系统的酸敏感离子通道(ASIC),探索了它在脑卒中、慢性疼痛等疾病中对神经细胞的影响,取得了一系列原创性研究成果,得到国际同行认可,并获得了2020年中华医学科技奖。(往期报道:偏爱年轻人的脑内[炸弹],如何妥善拆除它?| 关注中华医学科技奖

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离子通道由镶嵌在细胞膜上的膜蛋白组成,从它的名字可以看出,它是细胞内外物质、离子以及电流交换的重要载体。

脑卒中是我国人口死亡和成人致残的首要原因,慢性痛在全球成人中的发病率更是高达30%。这两种疾病看似毫无关系,但深入到中枢神经系统就会发现,它们以及更多[病根]在神经细胞的疾病都有一个共同的特点——组织酸化。

巧合的是,神经细胞即神经元的细胞膜上,有很多酸敏感离子通道(ASIC)。ASIC几乎是神经细胞特有的离子通道,它们对于神经系统疾病的发生、发展究竟有什么影响?这正是徐天乐项目组想要回答的问题。

#01

酸敏感离子通道

会叛变的神经细胞[守门人]

据项目组成员李伟广博士介绍,正常情况下,神经细胞之间可依靠电信号传递信息,ASIC通道担负着把离子从细胞膜一侧传递到另一侧,完成信号传导的重要职责。可以说ASIC通道像[守门人]一样,帮助神经细胞与外界沟通,并维持神经元自身正常功能。项目组通过研究发现,在脑卒中、慢性痛等疾病状态下,ASIC通道的数目与缺血性神经元死亡程度明显相关,在相同的酸化环境中,ASIC通道数目越多,神经元越容易死亡。

那么,组织酸化是怎么通过ASIC通道影响了神经元呢?项目组发现,组织酸化时,ASIC通道会快速感知微环境的酸化,过度激活,自动[打开大门],使神经元生电过度、离子超载,引起神经元出现超兴奋性甚至死亡。

不仅如此,组织酸化还会引起ASIC通道蛋白的整体变构。而[变形]后的离子通道,会启动细胞程序性坏死。与前者传统[离子型]机制不同,这一过程不依赖离子信号,达到的效果却更明显,在研究者眼中几乎是[四两拨千斤]的效果,项目组将其命名为[变构型]途径。这一发现被国际生理学领域知名期刊<>归结为程序性坏死的重要启动信号途径。

酸敏感通道(ASIC)示意图

#02

介导神经细胞死亡

ASIC通道还有[帮凶]

谷氨酸(GLU)是神经系统中最丰富的神经递质,有越来越多的神经精神系统疾病研究都在尝试以GLU为治疗靶点。以往的研究已经证实,GLU兴奋性过高可产生神经毒性,导致脑损伤。徐天乐团队的研究则显示,脑卒中条件下,ASIC可介导谷氨酸兴奋性毒和酸毒耦联,协同诱导细胞死亡。

李伟广解释,在中枢神经系统的神经细胞上,有很多GLU离子通道受体,数量多种类也多。为了推测脑卒中后GLU产生的神经毒性,人们一般会首先考虑GLU特有的受体。

但该团队的研究发现,在卒中发生后和脑细胞死亡前的疾病进展阶段,GLU除了影响自己的离子通道这条途径外,还会激活ASIC通道,打开这扇神经细胞膜上的大门,放任更多离子进入神经元,发挥神经毒性作用。

更进一步研究发现,ASIC和GLU协同诱导神经细胞死亡的过程,会一直持续到脑卒中发生后8小时。也就是说,若在8小时内快速恢复脑细胞的血供,并阻止ASIC和GLU的耦联和协同诱导作用,仍可挽救濒临死亡的神经细胞。依据这一设想,研究团队在脑卒中动物模型中进行试验证实,经过改变微环境、阻断ASIC通道等干预措施,脑卒中动物脑组织中可以有更多脑细胞存活。

#03

未来镇痛止痒

靶向中枢神经或是新选择

慢性痛是一种与炎症、神经损伤和肿瘤等密切相关的、不愉快的主观感觉和情绪体验,其诱发和维持的神经机制不清,导致临床治疗效果不理想。以往关于慢性痛的机制研究多围绕外周感觉神经元水平展开。

徐天乐项目组则关注了痛觉传递的初级中枢——脊髓背角。他们发现,在外周炎症引起慢性痛的模型中,脊髓背角神经元ASIC通道的表达量显著增加。行为学实验显示,抑制脊髓背角ASIC的活性或降低其蛋白表达,可产生明显的镇痛效果。

ASIC通道或许是未来镇痛治疗的新选择。依据这一设想,项目组对数百个小分子化合物进行筛选,找到了在pH中性条件下可导致ASIC3持续激活的分子探针——GMQ。

这一成果发现发表在<>后,在杂志配发的述评中,作者认为[(徐天乐等)从合成的化合物以及内源性的炎症介质中发现了能激动酸敏感离子通道的小分子配体,显示了通过分子筛选发现能调控离子通道功能的新化合物这一研究策略的威力。在新化合物功能研究和离子通道的生物物理研究之间架起了一座桥梁,迈出了激动人心的一步。]

随后项目组通过解析ASIC非质子配体感受域的原子结构,证实胍丁胺、传统的ASIC抑制剂阿米洛利和经典炎性介质5-HT均可借此原理调控痛觉感受。不仅是痛觉,这一机制在急慢性痒觉感受中也有关键作用。

在这一系列研究中,徐天乐项目组共有20篇代表性论文发表在多个神经科学领域经典期刊上,被评述或他引951次,单篇他引最高为202次。团队带头人徐天乐获[上海市自然科学奖一等奖][张香桐青年神经科学家奖][药明康德生命化学研究奖]和[谈家桢生命科学创新奖]等。围绕该项目,共培养研究生40余名,其中有13位研究生先后成长为国内外知名高校和科研机构的教授/研究员。共同完成人蒋华良研究员于2017年当选中国科学院院士。

徐天乐教授(左二)

文:健康报记者 郑颖璠

编辑制作:胡彬

审核:方彤

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