2022 ASCO GU 重磅进展 | 联合治疗推进晚期前列腺癌新时代

ASCO-GU作为泌尿肿瘤领域的年度盛会之一已然拉开帷幕。在晚期前列腺癌口头报告专场,有多项III期研究公布结果,或将改变未来晚期前列腺癌的治疗格局。本文整理了3项相关研究,详情如下:奥拉帕利+阿比特龙显著降低mCRPC rPFS!背景:临床试验中,转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)接受一线治疗后的中位总生存期(OS)约为3年;真实世界中,仅半数患者能接受疗效较好的一线治疗,中位OS为不到2年。mCRPC患者生存结局的改善仍是未被满足的临床需求。一项III期临床研究显示,奥拉帕利单药可改善同源重组修复(HRR)基因突变(BRCA1/BRCA2/ATM)患者的影像学无进展生存期(rPFS)和OS。一项II期试验显示,与安慰剂+阿比特龙相比,奥拉帕利 +阿比特龙在经多西他赛治疗未经HRR筛选的mCRPC患者中显示出更优的rPFS。方法:PROpel是一项随机、双盲、安慰剂对照III期试验,纳入初次雄激素剥夺治疗(ADT)失败后mCRPC患者,入组时不考虑HRR状态。患者按1:1比例随机分配接受奥拉帕利(300 mg,每日两次)或安慰剂 + 阿比特龙(1000 mg,每日一次)联合泼尼松或泼尼松龙(5 mg,每日两次)。主要终点为研究者评估的rPFS,次要终点包括OS。研究设计结果:796例患者被随机分配至奥拉帕利 + 阿比特龙组(n = 399)或安慰剂 + 阿比特龙组(n = 397)。在计划的中期分析中,无论HRR状态如何,与安慰剂+阿比特龙相比,奥拉帕利+阿比特龙显著延长了mCRPC患者的rPFS(24.8个月 vs 16.6个月;HR= 0.66,P < 0.0001)。rPFS分析结果由盲态独立中心审查评估的rPFS敏感性分析与主要分析结果一致(HR= 0.61, P <0.0001)。预先定义的亚组分析显示,所有亚组的rPFS均有所改善,包括循环肿瘤DNA检测到无HRR突变(HR=0.54)和HRR突变(HR=0.76)患者。亚组分析OS目前尚未成熟,观察到奥拉帕利+阿比特龙组有OS获益趋势(HR=0.86)。首次后续治疗时间(HR=0.74)和第二次无进展生存期或死亡时间(HR= 0.694)支持该联合方案。奥拉帕利 +阿比特龙组与安慰剂 + 阿比特龙组最常见的≥3级不良事件(AE)为贫血(15.1% vs 3.3%),分别有13.8%、7.8%的患者因AE而停用奥拉帕利、安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的AE发生率相似(8.5% vs 8.8%)。结论:中期分析显示,PROpel研究达到主要终点,无论HRR状态如何,奥拉帕利+阿比特龙相比于安慰剂 + 阿比特龙显著改善初治mCRPC患者的rPFS。奥拉帕利 +阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致。尼拉帕利联合治疗显著降低BRCA1/2突变mCRPC患者疾病进展或死亡风险达47%!背景:高达30% mCRPC患者可能携带HRR相关基因突变,这些患者预后较差,但对PARP抑制剂敏感。前列腺癌中,AR信号通路可调控DNA修复,因此,PARP抑制剂联合AR抑制剂或可产生协同抗肿瘤作用。尼拉帕利是一种强效PARP1/2抑制剂,在HRR基因突变经治mCRPC中具有较好的抗肿瘤活性。方法:MAGNITUDE是一项随机、双盲、III期研究,旨在评估泼尼松联合尼拉帕利能否改善有/无HRR相关基因突变mCRPC患者的生存结局。在符合条件mCRPC患者中,允许患者既往接受过泼尼松治疗≤4个月。将HRR生物标志物阳性(BM):(ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、dms2、PALB2)(HRR BM+)和无特定基因突变(HRR BM-)患者按1:1比例随机分配接受尼拉帕利(200 mg,每日一次) + 泼尼松或安慰剂+ 泼尼松治疗。主要终点为盲态独立中心审查(BICR)评估的BRCA1/2亚组患者和HRR BM + 患者的rPFS。次要终点包括至细胞毒化疗时间(TTCC)、至症状进展时间(TTSP)和OS。其他终点包括至PSA进展时间(TTPP)和客观缓解率(ORR)。研究设计结果:423例HRR BM +患者随机分配至尼拉帕利+泼尼松组(n=212)和安慰剂+泼尼松组(n = 211)。中位年龄为69岁,23%患者既往接受过泼尼松治疗,21%患者有内脏转移,BRCA1/2突变患者占53%。中位随访时间为18.6个月。尼拉帕利+泼尼松显著改善了BRCA1/2亚组和所有HRR BM +患者的rPFS(由BICR评估),与安慰剂 +泼尼松相比,疾病进展或死亡风险分别降低了47%(16.6个月 vs 10.9个月,HR=0.53)和27%(16.5个月 vs 13.7个月,HR=0.73)。研究者评估的rPFS与BICR评估结果一致。BRCA1/2突变亚组rPFS结果HRR BM +患者 rPFS分析结果尼拉帕利+泼尼松延迟了HRR BM +患者的TTCC、TTSP和TTPP,并改善了ORR。首次中期分析时,OS尚未成熟。在233例HRR BM-患者中,尼拉帕利+泼尼松未达到预设的复合终点(PSA进展或rPFS的首要终点;HR=1.09)。ORR结果未观察到新的安全性数据。在HRR BM +患者中,拉帕利+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组分别有67%和46.4%的患者发生3/4级AE,两组分别有9%和3.8%患者停止治疗。总体生活质量(FACT-P)无显著差异。结论:尼拉帕利+泼尼松显著改善了mCRPC和HRR相关基因突变患者的rPFS和其他临床相关结局。但尼拉帕利+泼尼松在并不能为HRR BM- mCRPC患者带来生存获益。标准治疗加入联合达罗他胺或可作为mHSPC患者新选择背景:达罗他胺是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂,与安慰剂相比,可改善非转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的OS和无转移生存期,且治疗后出现的不良事件(TEAE)发生率较低。ARASENS研究探索了达罗他胺+标准ADT+ 多西他赛能否延长转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的OS。方法:此项国际、双盲、3期研究纳入ECOG PS 0/1的mHSPC患者,患者以1:1的比例随机接受达罗他胺(600 mg,每日两次)或安慰剂+ADT + 多西他赛。根据TNM(M1a vs M1b vs M1c)和碱性磷酸酶水平(< vs ≥正常值上限),按照病变程度进行随机化分层。主要终点为OS。次要疗效终点包括至CRPC时间、至疼痛进展时间、至首次症状性骨骼事件(SSE)时间和至后续全身抗肿瘤治疗时间,同时还评估了安全性。研究设计结果:2016年11月至2018年6月期间,1306例患者接受随机分组,651例接受达罗他胺治疗,655例接受安慰剂治疗,两组均联合ADT + 多西他赛。两组的中位年龄均为67岁。2021年10月25日数据截止日期时,与安慰剂相比,达罗他胺使患者死亡风险显著降低32.5%(HR= 0.68, P < 0.001)。OS结果安慰剂组(75.6%)接受后续延长生命的全身性抗肿瘤治疗的患者显著多于达罗他胺组(56.8%),但达罗他胺仍能观察到显著OS改善。预先设定的亚组分析显示出也显示一致的,OS显著获益。亚组分析此外,与安慰剂相比,达罗他胺显著延迟至CRPC时间(HR= 0.357;P < 0.0001)。达罗他胺组的至疼痛进展时间也显著长于安慰剂组(HR=0.792, P = 0.0058),至首次SSE时间和至开始后续全身抗肿瘤治疗时间同样显著延长。关键次要终点分析治疗组间TEAE相似,多西他赛交叉治疗期间最常见TEAE(≥10%)的发生率最高,达罗他胺组和安慰剂组的3/4级TEAE分别为66.1%和63.5%,主要为中性粒细胞减少症,分别为33.7%和34.2%。达罗他胺和安慰剂组分别有13.5%和10.6%患者发生了导致治疗中止的TEAE。结论:与ADT联合多西他赛单独治疗相比,达罗他胺联合ADT + 多西他赛早期治疗显著延长了mHSPC患者OS,并改善关键次要终点。两个治疗组的TEAE发生率相似。参考文献:[1] Fred Saad, Andrew J. Armstrong, Antoine Thiery-Vuillemin, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11)[2] Kim N. Chi, Dana E. Rathkopf, Matthew Raymond Smith, et al.Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and微商哪里找 without homologous recombination repair (HRR) gene alterations[J].J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr12)[3]Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad, et al.Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial[J].J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr13)

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